Αρχική

Τρίτη, 20 Αυγούστου 2013

Χειροπρακτική


Η χειροπρακτική είναι η τρίτη μεγαλύτερη επιστήμη υγείας στον κόσμο, μετά την κλασική ιατρική και την οδοντιατρική.
Είναι ένας ανεξάρτητος κλάδος υγείας, που ειδικεύεται στην αντιμετώπιση και πρόληψη επώδυνων συνδρόμων και δυσλειτουργικών καταστάσεων, που οφείλονται σε μηχανικά προβλήματα της σπονδυλικής στήλης, καθώς και στις επιπτώσεις που έχουν αυτά πάνω στο νευρικό σύστημα.
Η βασική μέθοδος αντιμετώπισης των προβλημάτων αυτών είναι οι ειδικοί διορθωτικοί χειρισμοί (ανατάξεις), που γίνονται πάνω στη σπονδυλική στήλη και γενικότερα σε ολόκληρο το μυοσκελετικό σύστημα.
Η επαναφορά της κανονικής λειτουργίας της σπονδυλικής στήλης, που επιτυγχάνεται με τους χειρισμούς αυτούς, ελευθερώνει το νευρικό σύστημα, βοηθάει τον οργανισμό στην ανάκτηση της έμφυτης ικανότητάς του για αυτοϊαση και εξαλείφει τις αιτίες του πόνου.
Η Ιστορία της Χειροπρακτικής
Κάποιες από τις μεθόδους που χρησιμοποιεί σήμερα η Χειροπρακτική είναι γνωστές από την εποχή του πατέρα της Ιατρικής, Ιπποκράτη, και εφαρμοζόταν από τους αρχαίους Έλληνες στα Ασκληπιεία. Παρόμοιες μεθόδους με χειρισμούς, που διαδίδονταν εμπειρικά από γενιά σε γενιά, συναντάμε σε όλους τους αρχαίους πολιτισμούς μέχρι και τον μεσαίωνα. Η συγκέντρωση και επιστημονική επεξεργασία τους αρχίζει στην Αμερική το 1895. 
Ιδρυτής της σύγχρονης Χειροπρακτικής, θεωρείται ο Καναδός θεραπευτής Ντάνιελ Ντέηβιντ Πάλμερ, ο οποίος έζησε και εργάστηκε στην Αϊόβα των Ηνωμένων Πολιτειών, όπου ίδρυσε την πρώτη Σχολή Χειροπρακτικής. Αυτή λειτουργεί σήμερα ως πανεπιστήμιο, με πάνω από 2000 φοιτητές και θεωρείται ως το μεγαλύτερο Ακαδημαϊκό Κέντρο Χειροπρακτικής στον κόσμο.
Σήμερα υπάρχουν περί τις 30 αναγνωρισμένες Σχολές Χειροπρακτικής στις Η.Π.Α., Καναδά, Αυστραλία, Αγγλία, Γαλλία, Δανία, Ιαπωνία κ.α., όλες πανεπιστημιακού επιπέδου, τετραετούς ή πενταετούς πλήρους προπτυχιακής φοίτησης, με πολλές δυνατότητες και για μεταπτυχιακές σπουδές.


Η Θεωρία της Χειροπρακτικής
Η Χειροπρακτική, ως επιστημονική μέθοδος στηρίζεται στις παρακάτω αρχές:
1.         Η καλή υγεία εξαρτάται από τη φυσιολογική λειτουργία του νευρικού συστήματος. Τα διάφορα συστατικά στοιχεία του σώματος, όπως τα κύτταρα, οι ιστοί και τα όργανα, λειτουργούν συντονισμένα και ομαλά χάρη στα ερεθίσματα που δέχονται από το νευρικό σύστημα, που είναι ο γενικός συντονιστής του σώματος.
2.         Όταν υπάρχουν εμπόδια ή διαταραχές στη διέλευση των νευρικών ερεθισμάτων, τότε τα κύτταρα ή τα όργανα του σώματος δεν μπορούν να λειτουργήσουν κανονικά, με αποτέλεσμα την έναρξη κάποιας δυσλειτουργίας που προδιαθέτει τον οργανισμό στην ασθένεια και τον πόνο. 
3.         Τα προβλήματα της σπονδυλικής στήλης που εμποδίζουν ή παρακωλύουν το νευρικό σύστημα, αποκαλούνται – στην ορολογία της Χειροπρακτικής – “subluxations” (υπεξαρθρήματα). Το υπεξάρθρημα είναι μια κατάσταση που χαρακτηρίζεται από διαταραχή της θέσης (διάταξης) και της λειτουργικής συμπεριφοράς κάποιων σπονδύλων, με αποτέλεσμα την παγίδευση των σπονδυλικών νεύρων, μυϊκό σπασμό και παρακώλυση της τοπικής μικροκυκλοφορίας.
4.         Η διόρθωση των σπονδυλικών υπεξαρθρημάτων γίνεται με ανώδυνους χειρισμούς, που λέγονται ανατάξεις σπονδύλων. Οι επιστήμονες χειροπράκτες είναι επαρκώς εκπαιδευμένοι στο να επεμβαίνουν στο σώμα με αυτό τον τρόπο. Με τις ανατάξεις επιτυγχάνεται η εξάλειψη της μηχανικής δυσλειτουργίας, η απελευθέρωση του νευρικού συστήματος και η επαναφορά της ομαλής λειτουργικότητας της σπονδυλικής στήλης και των οργάνων που σχετίζονται με αυτήν.
Παθήσεις που βοηθάει η Χειροπρακτική
Αξιόπιστες επιστημονικές έρευνες, που έχουν γίνει κυρίως τα τελευταία 20 χρόνια, έχουν τεκμηριώσει την αποτελεσματικότητα των διορθωτικών εφαρμογών της Χειροπρακτικής κυρίως στην αντιμετώπιση των ακόλουθων καταστάσεων:
•          Οξεία και χρόνια Οσφυαλγία, μηχανικής αιτιολογίας
•          Οξεία Ισχιαλγία, μηχανικής αιτιολογίας
•          Αυχενικό Σύνδρομο
•          Κεφαλαλγία τάσεως
•          Επώδυνα σύνδρομα που πηγάζουν από την δυσλειτουργία των σπονδυλικών αρθρώσεων, με ή χωρίς μυϊκό σπασμό
•          Ραχιαλγία
•          Ραιβόκρανο
•          Μεσοπλεύριος Νευραλγία
•          Σύνδρομο Επώδυνου Ώμου
•          Λειτουργικές παθήσεις άκρου ποδός
•          Ίλιγγος θέσεως
Ενώ άλλες εμφανίζουν μία σχετική αποτελεσματικότητα σε περιπτώσεις όπως:
•          Ημικρανία
•          Νωτιαία Στένωση
•          Δυσμηνόρροια
•          Νεογνικός Κολικός
•          Παιδικό άσθμα
•          Σύνδρομο Καρπιαίου Σωλήνα
•          Ευερέθιστο Έντερο


Η Χειροπρακτική Εκτίμηση και Ανάλυση
Προκειμένου ο Χειροπράκτης να είναι αποτελεσματικός στην αγωγή που θα εφαρμόσει, πρέπει πρώτα να αξιολογήσει τη μηχανική συμπεριφορά του σκελετού. Πρέπει να εντοπίσει το πρόβλημα και τη φύση του. Σε συνδυασμό με τις πληροφορίες που θα πάρει από το ιατρικό ιστορικό και τον απεικονιστικό έλεγχο (αν κριθεί απαραίτητο), θα είναι σε θέση να αποφανθεί κατά πόσο μπορεί να βοηθήσει τους ανθρώπους που απευθύνονται σε αυτόν ή να τους παραπέμψει σε άλλες ειδικότητες. Θα εκτιμήσει αν υπάρχουν κάποιες λειτουργικές – μηχανικές διαταραχές, που θα μπορούσαν να σχετίζονται με το πρόβλημα του ασθενούς, και στη συνέχεια θα προβεί στη διόρθωσή τους.
Η λεπτομερής ψηλάφηση της σπονδυλικής στήλης και η ανάλυση της κίνησης των αρθρώσεων, όχι μόνο της περιοχής που πονάει, αλλά ολόκληρου του σώματος, γίνεται για την εντόπιση των προβλημάτων και την παρακολούθηση της εξέλιξης τους. 
Η Χειροπρακτική Αγωγή
Υπάρχει μια μεγάλη γκάμα ειδικών χειρισμών (ανατάξεων) που μπορεί να χρησιμοποιήσει ο Χειροπράκτης, ανάλογα με την ηλικία, τη φυσική κατάσταση του ασθενούς και το είδος του προβλήματος. Όλες όμως στοχεύουν στη διόρθωση των μηχανικών προβλημάτων και την αποκατάσταση της σωστής λειτουργίας της σπονδυλικής στήλης και γενικά του μυοσκελετικού συστήματος. Οι Χειροπράκτες έχουν επαρκή εκπαίδευση και εμπειρία, ώστε να μπορούν να κάνουν τις ανατάξεις και τους υπόλοιπους χειρισμούς ανώδυνα και με ασφάλεια. Σε πολλές περιπτώσεις χρειάζεται να προβούν και σε κάποιες μαλάξεις των μαλακών μορίων ή/και σε άλλες χαλαρωτικές τεχνικές, προκειμένου να χαλαρώσουν τυχόν μυϊκό σπασμό και να προετοιμάσουν έτσι την περιοχή να δεχτεί την ανάταξη πιο καλά.
Η Διάρκεια της Αγωγής
Ο χρόνος που χρειάζεται σε κάθε περίπτωση εξαρτάται από πολλούς παράγοντες: από το ίδιο το άτομο, το είδος και τη διάρκεια του προβλήματος, την ηλικία και τη ψυχολογική κατάσταση του ασθενούς, τυχόν τραυματισμούς, τη διατροφή, το περιβάλλον του, τον τρόπο ζωής και τις συνήθειές του. Συνήθως, στην αρχή οι συνεδρίες γίνονται με συχνότητα 2 με 3 φορές τη βδομάδα, για 2 έως 3 βδομάδες, ενώ στη συνέχεια μειώνονται σταδιακά σε 1 φορά τη βδομάδα, 1 φορά το δεκαπενθήμερο έως και 1 φορά το μήνα. Η αγωγή μπορεί να συνεχιστεί υπό μορφή αραιής συντήρησης για την αποφυγή υποτροπών, σε συνδυασμό με την κατάλληλη γυμναστική.
Το Κόστος της Χειροπρακτικής Αγωγής
Οι σχετικές τεχνικο-οικονομικές μελέτες κατατάσσουν την Χειροπρακτική αγωγή στις πιο οικονομικά συμφέρουσες αγωγές, μια και συχνά αποδεικνύεται ότι έχει τα πιο σύντομα και ουσιαστικά αποτελέσματα. Η χρέωση συνήθως γίνεται ανά συνεδρία.
Αποτελεσματικότητα
Εμπεριστατωμένες έρευνες έδειξαν ότι οι ασθενείς που υποβάλλονται σε Χειροπρακτική επιστρέφουν στην εργασία τους στο μισό χρόνο απ' όσο εκείνοι που παρακολουθούνται από την παραδοσιακή ιατρική ή και φυσιοθεραπεία, για παρόμοιες παθήσεις.
Η Χειροπρακτική μειώνει τις περιπτώσεις ανάγκης εισαγωγής του ασθενούς σε νοσοκομείο, μειώνει τη χρονική περίοδο νοσηλείας και παρέχει τη δυνατότητα σε περισσότερους ασθενείς να αντιμετωπιστούν, χωρίς να διακόψουν την εργασία τους. Έτσι μειώνονται αισθητά οι δαπάνες για την υγεία (κυρίως λόγω μειωμένης χρήσης νοσοκομειακών κλινών), τα εξωνοσοκομειακά έξοδα, τα ασφάλιστρα για τους ιδιωτικούς ασφαλιζόμενους, οι κοινωνικές παροχές, αλλά το κυριότερο, μειώνονται για τις παραγωγικές δυνάμεις οι ώρες που χάνονται λόγω παρατεταμένης νοσοκομειακής περίθαλψης, απουσίας από την εργασία και χαμηλής παραγωγικότητας στους χώρους εργασίας. 
Η Επιστημονική κατάρτιση των Χειροπρακτών
Οι σπουδές των Χειροπρακτών γίνονται σε αναγνωρισμένες σχολές. Είναι πανεπιστημιακού επιπέδου, ελάχιστης διάρκειας 5 ετών, σε προπτυχιακά τμήματα που οδηγούν σε πτυχία επιπέδου Μπάτσελορ ή και Μάστερ. Η αναγνώριση των σχολών γίνεται από έναν ανεξάρτητο διεθνή οργανισμό, το Συμβούλιο Χειροπρακτικής Εκπαίδευσης, που θέτει και εποπτεύει την εφαρμογή συγκεκριμένων προδιαγραφών σπουδών, που οφείλουν όλες οι σχολές να ακολουθήσουν. Επίσης, υπάρχει δυνατότητα για μεταπτυχιακές σπουδές.
Μετά το τέλος των σπουδών, απαιτείται και ένας χρόνος πρακτικής άσκησης στη χώρα εργασίας των αποφοίτων και εγγραφή τους στον οικείο Σύλλογο Χειροπρακτικής.
Βιβλιογραφία
chiropractic.gr

Όχι στα χειρουργεία μεγάλης βαρύτητας σε υπερήλικες


Χειρουργείο σε υπερήλικες
Όχι στα χειρουργεία μεγάλης βαρύτητας σε υπερήλικες.
Η περίοδος λίγο πριν το τέλος της ζωής των ανθρώπων είναι ιερή.
Το μέγεθος και η έκταση της εντατικής θεραπευτικής φροντίδας στην περίοδο πριν από το τέλος της ζωής των υπερήλικων, με χειρουργικές επεμβάσεις μέσης ή μεγάλης βαρύτητας, πρέπει να προβληματίσει κάποιους.
Πολλά ηλικιωμένα άτομα υποβάλλονται σε χειρουργείο τον χρόνο πριν από το θάνατό τους, καταστρέφοντάς τους την ποιότητα ζωής τους. Οι περισσότεροι από τους υπερήλικες χειρουργημένους πεθαίνουν κατάκοιτοι στο κρεβάτι από επιπλοκές από το χειρουργείο με φρικτούς πόνους, χωρίς να μπορούν να χαρούν τις τελευταίες στιγμές της ζωής τους με τα παιδιά τους, τα εγγόνια τους και τα δισέγγονά τους.
Θέλει σύνεση στις αποφάσεις όσων παρέχουν υγειονομική περίθαλψη και χειρουργεία σε υπέργηρα άτομα.
Οι συχνότερες χειρουργικές επεμβάσεις στους ηλικιωμένους ασθενείς είναι:
•             Η χολοκυστεκτομή σε παθήσεις της χοληδόχου κύστεως.
•             Η κολεκτομή που εκτελείται, κυρίως, σε περιπτώσεις εκκολπωμάτωσης, με ύπαρξη ή μη εντερορραγίας, περιπτώσεις κακοήθειας ή συχνά αγγειοδυσπλασίας ή λόγω εντερικής ισχαιμίας από θρόμβωση ή εμβολή των μεσεντερίων αγγείων.
•             Η λύση συμφύσεων είναι η τρίτη κατά σειρά συχνότερη χειρουργική επέμβαση στους ηλικιωμένους. Η ύπαρξη συμφύσεων σε ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση στο παρελθόν αποτελεί μία από τις κυριότερες αιτίες εντερικής απόφραξης, με συχνότερο τον ειλεό του λεπτού εντέρου που αντιπροσωπεύει τη συχνότερη των παθήσεων του εντέρου στην τρίτη ηλικία.
•             Η αποκατάσταση κηλών, κύρια επιπλοκή των οποίων είναι η εντερική απόφραξη.
•             Η σκωληκοειδεκτομή που είναι η  εξοχήν επέμβαση της νεότερης ηλικίας, σε ένα ποσοστό 5-10% γίνεται σε ηλικία μεγαλύτερη των 65 ετών.
•             Ακολουθούν επεμβάσεις στο μαστό, στο θυρεοειδή και τους παραθυρεοειδείς αδένες, με σκοπό την αφαίρεση όγκων, στον οισοφάγο όπως και τον στόμαχο για έλκη (από λήψη αντιφλεγμονωδών)  ή νεοπλασίες, και παθήσεων του ήπατος και του παγκρέατος.
•             Πολύ συχνά στην Τρίτη ηλικία είναι και τα κατάγματα ισχίου (υποκεφαλικά και διατροχαντήρια).
Πολύ συχνά υπάρχουν δυσκολίες τόσο πριν το χειρουργείο, όσο και κατά την μετεγχειρητική περίοδο, από συνοδές παθήσεις, συχνές στην Τρίτη ηλικία, όπως έμφραγμα μυοκαρδίου, πνευμονικό εμφύσημα, υπέρταση ή φάρμακα, όπως αντιπηκτική αγωγή.
Αν είστε στην τρίτη ηλικία και απαιτείται να χειρουργηθείτε σκεφτείτε αν είναι απαραίτητο, αν θα προσθέσει στην ποσότητα, αλλά και στην ποιότητα ζωής σας. 
Επίσης, διαλέξτε τον καλύτερο χειρουργό που κάνει την πιο ελάχιστα επεμβατική μέθοδο.
Οι ελάχιστα επεμβατικές μέθοδοι (μικρότερος χρόνος νοσηλείας, λιγότερη απώλεια αίματος και καρδιοαναπνευστική επιβάρυνση).
Τα τελευταία χρόνια, με την αξιοποίηση των επιτευγμάτων της σύγχρονης Ιατρικής τεχνολογίας, έγινε δυνατή η θεραπευτική παρέμβαση σε χειρουργικές παθήσεις με ελαχιστοποίηση του εγχειρητικού τραύματος, χωρίς όμως, τον παραμικρό συμβιβασμό ως προς το θεραπευτικό αποτέλεσμα. Οι πράγματι επαναστατικές αυτές μέθοδοι ονομάστηκαν «Ελάχιστα Επεμβατικές Τεχνικές».
Η καλπάζουσα εξέλιξη της Ιατρικής Τεχνολογίας και η θεαματική ανάπτυξη νέων τεχνικών ενδοσκοπικής Χειρουργικής οδήγησαν και οδηγούν σε ραγδαία επέκταση των ενδείξεων για προσπέλαση, διαγνωστική και θεραπευτική, μεγάλου αριθμού συχνών παθήσεων με την χρήση Ελάχιστα Επεμβατικών Τεχνικών.
Όχι στα χειρουργεία μεγάλης βαρύτητας σε υπερήλικες.
Ακόμα και εγχειρήσεις που θεωρούνται ρουτίνας σε νεότερους ασθενείς, όπως η σκωληκοειδίτιδα, μπορεί να είναι υψηλού κινδύνου για τους υπερήλικες. Γνωρίζουμε ότι ένα σημαντικό ποσοστό των ηλικιωμένων ατόμων που εισέρχονται στα νοσοκομεία δεν πρόκειται ποτέ να ανακτήσουν πλήρως τις φυσικές ή διανοητικές ικανότητές τους, ακόμη και όταν η ασθένεια που τους έφερε στο νοσοκομείο έχει θεραπευτεί επιτυχώς. 
Η σκωληκοειδίτιδα, η  χολοκυστίτιδα και πολλές άλλες παθήσεις μπορούν να αντιμετωπιστούν με αντιβιοτικά. Ένα στεντ εισάγεται από γαστρεντερολόγο μπορεί να ανακουφίσει την απόφραξη του εντέρου.
Οι χειρουργοί, όπως και οι περισσότεροι άλλοι γιατροί, εκπαιδεύονται για να σώζουν ζωές. Η ποιότητα ζωής πρέπει να διατηρείται. Όχι στα χειρουργεία μεγάλης βαρύτητας σε υπερήλικες.
Βιβλιογραφία
Turrentine FE, Wang H, Simpson VB, Jones RS, Surgical risk factors, morbidity, and mortality in elderly patients, J Am Coll Surg. 2006 Dec;203(6):865-77.
            

•             

Χειρουργική της παχυσαρκίας


Γράφει ο
Δρ. Κωνσταντίνος Κωνσταντινίδης
Γενικός Χειρουργός
Σύμφωνα  με  επιστημονικά στοιχεία,  σήμερα περισσότεροι από 1.4 δισεκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως είναι υπέρβαροι ή παχύσαρκοι.
Δυστυχώς, ο αριθμός αυτός καθημερινά αυξάνει και η ανάγκη για αντιμετώπιση του προβλήματος είναι επιτακτική, όσο ποτέ. Περισσότεροι από 200 εκατομμύρια άνδρες και 300 εκατομμύρια γυναίκες είναι παχύσαρκοι. Επίσης πάνω από 40 εκατομμύρια παιδιά, κάτω των 15χρόνων, είναι παχύσαρκα.
Η παχυσαρκία, όχι μόνο ευθύνεται για πολλά προβλήματα υγείας, αλλά και όπως έχει αποδειχθεί, μπορεί να αφαιρέσει 20 χρόνια ζωής, γιατί αυξάνει τους κινδύνους νοσηρότητας και θνητότητας, λόγω των σοβαρών συνοδών προβλημάτων που σχετίζονται συχνά με αυτή, όπως ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, ο καρκίνος,  η υπέρταση και τα καρδιαγγειακά νοσήματα.
Σήμερα υπάρχουν αποτελεσματικοί τρόποι αντιμετώπισης της παχυσαρκίας.
Η χειρουργική παχυσαρκίας προσφέρει μια αποτελεσματική και μακροπρόθεσμη λύση για την απαλλαγή από τη νοσογόνο παχυσαρκία, όταν τα άλλα μέτρα (δίαιτα και άσκηση) δεν αποδίδουν.
Η χειρουργική της παχυσαρκίας, βοηθάει και στην εξάλειψη και των συνοδών νοσημάτων, όπως π.χ του διαβήτη.  Στην Ευρώπη ο επιπολασμός του σακχαρώδους διαβήτου τύπου 2 κυμαίνεται από 5 έως 10%. Στην Ελλάδα έχει τριπλασιασθεί τα τελευταία 35 χρόνια και σήμερα κυμαίνεται στο 8%, εξαιτίας της παχυσαρκίας.
Τα εντυπωσιακά αποτελέσματα στη βελτίωση ή ίαση του σακχαρώδους διαβήτου τύπου 2, μετά από βαριατρική επέμβαση, οδηγούν σιγά-σιγά, στη δημιουργία μίας νέας ειδικότητας, της χειρουργικής διαβήτη (μεταβολική χειρουργική). Η χειρουργική της παχυσαρκίας, όπως έχει αποδειχθεί, όχι μόνο απαλλάσσει τον ασθενή από το υπερβολικό βάρος, αλλά θεραπεύει διάφορες παθήσεις και τον διαβήτη.
Πολλά προβλήματα υγείας βελτιώνονται ή εξαφανίζονται μετά το χειρουργείο, με αξιοσημείωτα τα αποτελέσματα στον διαβήτη τύπου 2, στην υπνική άπνοια, στη δυσλιπιδαιμία, στον κίνδυνο εμφράγματος, στον καρκίνο και στα εγκεφαλικά επεισόδια που μειώνονται δραματικά.
Η ιδανική επέμβαση για την παχυσαρκία
Για όλους τους παχύσαρκους δεν υπάρχει μία ιδανική επέμβαση. Αντίθετα, η επέμβαση επιλέγεται μετά από αναλυτική συζήτηση με τον ασθενή και προσαρμόζεται στο ιδιαίτερο πρόβλημα και τις ανάγκες του.
Η χειρουργική αποτελεί μόνο ένα πρώτο βήμα, στη μακρά πορεία προς την απαλλαγή από τα προβλήματα της παχυσαρκίας. Οι μελέτες, δείχνουν ότι η χειρουργική της νοσογόνου παχυσαρκίας μπορεί να παρατείνει τη ζωή, αλλά απαιτείται και αφοσίωση από την πλευρά του ασθενούς, ως προς τη σωματική άσκηση και την προσαρμογή της διατροφής.
Τα πιστοποιημένα κέντρα βαριατρικής χειρουργικής διαθέτουν ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό εξειδικευμένο στα προβλήματα των παχύσαρκων ασθενών. Επίσης, διαθέτουν χειρουργούς με εξειδίκευση στη νοσογόνο παχυσαρκία και κατάλληλη νοσοκομειακή υποδομή, που μπορεί να υποδεχτεί παχύσαρκους ασθενείς και να διαχειριστεί σωστά την προεγχειρητική και μετεγχειρητική τους φροντίδα.
Μάλιστα η Παγκόσμια Ομοσπονδία Χειρουργικής της Νοσογόνου Παχυσαρκίας (IFSO) θεωρεί ότι πρέπει να υπάρχει ξεχωριστή πιστοποίηση για τα κέντρα εκείνα που πληρούν τα βέλτιστα κριτήρια, ώστε να ξέρουν και οι ασθενείς που να απευθυνθούν για τη σωστή αντιμετώπιση του προβλήματός τους.
Σε  Ευρώπη και Αμερική, τα κέντρα αναφοράς καλύπτονται από ασφαλιστικούς φορείς και ταμεία. Ανάλογη προσπάθεια βρίσκεται σε εξέλιξη από το ελληνικό κράτος.
Απαραίτητη προϋπόθεση είναι και το ολοκληρωμένο πρόγραμμα βέλτιστης φροντίδας, όταν υπάρχει μια ομάδα που πρέπει να στέκεται δίπλα στον ασθενή σε όλα τα βήματα της  προεγχειρητικής και μετεγχειρητικής του πορείας, με 24ωρη υποστήριξη, διατροφικά προγράμματα και οδηγίες για άσκηση και αποκατάσταση που βοηθούν τους ασθενείς να χρησιμοποιήσουν την επέμβαση, ως αφετηρία για μία ριζικότερη αλλαγή στον τρόπο ζωής τους. 
Γράφει ο
Δρ Κωνσταντινίδης Κωνσταντίνος
Διευθυντής της Κλινικής Γενικής, Λαπαροσκοπικής, Βαριατρικής και Ρομποτικής Χειρουργικής του Ιατρικού Κέντρου Αθηνών
Ιατρικό Κέντρο Αθηνών
Κτίριο Δ, 8ος όροφος
Διστόμου 3, Μαρούσι 
Τ.Κ.: 151 25
Τηλ.: 210 6107165, 210 6107189

Χημειοπροφύλαξη και καρκίνος του πνεύμονα


Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η συχνότερη αιτία θανάτου από καρκίνο στις αναπτυγμένες χώρες.
Περισσότερο από τα δύο τρίτα των ασθενών με καρκίνο πνεύμονα εμφανίζονται τη στιγμή της διάγνωσης σε προχωρημένα στάδια ΙΙΙβ και ΙV τα οποία θεωρούνται πρακτικώς μη ιάσιμα.
Ο κυριότερος παράγοντας κινδύνου είναι το κάπνισμα, το οποίο είναι υπεύθυνο για 90% των περιπτώσεων στους άνδρες και το 75-80% στις γυναίκες.
Εκτός του καπνού, ποικίλοι άλλοι περιβαλλοντολογικοί, οικογενείς και διαιτητικοί παράγοντες φαίνεται ότι εμπλέκονται στην παθογένεια της νόσου.
Η εμπλοκή τόσων πολλών παραγόντων δικαιολογεί την αδυναμία προλήψεως του καρκινώματος του πνεύμονα, με τον έλεγχο μίας μόνης μεταβολικής οδού καρκινογενέσεως.
Αντίθετα, ο συνδυασμός ουσιών με διαφορετικούς μηχανισμούς δράσης μπορεί να πετύχει μείζον χημειοπροφυλακτικό αποτέλεσμα και με ελάχιστη τοξικότητα.
Το πιο ουσιαστικό μέτρο είναι η διακοπή του καπνίσματος, αν και οι πρώην καπνιστές έχουν αυξημένο κίνδυνο για καρκίνωμα πνεύμονα σε σχέση με τους μη καπνιστές. Το ποσοστό της 5ετούς επιβίωσης μετά τη διάγνωση της νόσου είναι λιγότερο από 15%. Το υψηλό ποσοστό θνητότητας έχει επιβάλλει τη διαφορετική προσέγγιση για τον έλεγχο αυτής της νόσου, όπως η χημειοπροφύλαξη και η έγκαιρη διάγνωση.
Η χημειοπροφύλαξη, που σαν όρος χρησιμοποιήθηκε για πρώτη φορά από τον Spom το 1976, είναι η πρόληψη αναπτύξεως επιθηλιακών νεοπλασμάτων με χορήγηση φυσικών μορφών της βιταμίνης Α και των συνθετικών αναλόγων της, τα οποία ονομάζονται ρετινοειδή. 
Η χημειοπροφύλαξη αποδεικνύεται χρήσιμη στη μείωση της συχνότητας εμφανίσεως καρκινωμάτων σε σαφώς καθορισμένες ομάδες ατόμων υψηλού κινδύνου, αλλά και στο γενικό πληθυσμό. Με την χημειοπροφύλαξη γίνεται χρήση ουσιών που αναστέλλουν ή αποτρέπουν την καρκινογένεση και στοχεύει σε θεραπευτική παρεμβολή σε πρώιμα στάδια της καρκινογένεσης, πριν την εμφάνιση διηθητικού καρκίνου.
Τα ρετινοειδή έχουν μελετηθεί προς αυτή την κατεύθυνση στο παρελθόν και αποτελούν δυνητικούς παράγοντες προφύλαξης, ενώ σήμερα δοκιμάζονται μοριακοί φαρμακευτικοί στόχοι, όπως αναστολείς των υποδοχέων EGFR και COX. 
Η έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου του πνεύμονα, όπως έχουν δείξει πολλές μελέτες, συμβάλλει στην καλύτερη έκβαση του καρκίνου του πνεύμονα.
Η ανέυρεση ενδιάμεσων βιοδεικτών καρκινογένεσης, η χρήση της φθοριοβρογχοσκόπησης με laser, η κυτταρολογική εξέταση πτυέλων και η χρήση χαμηλής δόσης ελικοειδούς αξονικής τομογραφίας έχουν αυξήσει τη διαγνωστική ευαισθησία. Ο ακριβής προσδιορισμός των ομάδων υψηλού κινδύνου είναι καθοριστικής σημασίας για την εφαρμογή χημειoπροφυλακτικών κλινικών μελετών και για εφαρμογή προληπτικών ελέγχων-screening test για καρκίνο του πνεύμονα.
Οι ομάδες υψηλού κινδύνου καθορίζονται με πρότυπα βασισμένα στην ηλικία, τον βαθμό χρήσεως καπνού, την έκθεση στον αμίαντο, την πνευμονική λειτουργία, τον βαθμό ατυπίας στην κυτταρολογική εξέταση πτυέλων και το οικογενειακό ιστορικό.
Τελευταία, καθορίστηκε ο κίνδυνος αναπτύξεως καρκινώματος πνεύμονα σε σχέση με τον βαθμό του πνευμονικού εμφυσήματος στην ελικοειδή αξονική τομογραφία.
Σε εξέλιξη βρίσκονται μελέτες στις οποίες αξιολογούνται γονιδιακές μεταλλάξεις ως προβλεπτικοί παράγοντες αναπτύξεως αδενοκαρκινώματος πνεύμονα και η παρακολούθησή τους κατά τη διάρκεια χημειοπροφυλακτικής αγωγής.
Είδη χημειοπροφύλαξης
1. Πρωτογενής χημειοπροφύλαξη που αφορά στην πρόληψη αναπτύξεως καρκινώματος του πνεύμονα σε υγιή άτομα υψηλού κινδύνου για τη νόσο, όπως οι νυν και οι πρώην καπνιστές, ιδίως όταν έχουν παθολογική σπιρομέτρηση.
2. Δευτερογενή χημειοπροφύλαξη που έχει ως στόχο την αποκατάσταση ή τη διακοπή της εξελίξεως προκαρκινικών βλαβών (ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία, λευκοπλακία, δυσπλασία βρογχικού βλενογόννου και η άτυπη αδενωματώδης υπερπλασία. Απαραίτητοι θεωρούνται οι γονιδιακοί, πρωτεωμικοί και μοριακοί δείκτες.
3. Τριτογενής χημειοπροφύλαξη, για την πρόληψη εμφανίσεως υποτροπών ή δεύτερων πρωτοπαθών όγκων σε ασθενείς με σύγχρονο έλεγχο δεικτών καρκινογενέσεως όπως ο Ki-67.
ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Στις αρχές του 20ου αιώνα επικρατούσε η γενική άποψη ότι ο καρκίνος του πνεύμονα ήταν μια εξαιρετικά σπάνια ασθένεια. Από τότε μέχρι σήμερα η επίπτωση της νόσου έχει αλλάξει σημαντικά και ο καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί πλέον ένα από τα πιο συχνά κακοήθη νοσήματα και η πιο συχνή αιτία θανάτου από καρκίνο στις αναπτυγμένες χώρες. Περίπου 1,2 εκατομμύρια καινούριες νέες διαγνώσεις καρκίνου του πνεύμονα αναμένονται για το 2002 παγκοσμίως και πάνω από 90% αυτών των περιπτώσεων αναμένονται να καταλήξουν από τη νόσο Η θνητότητα του καρκίνου του πνεύμονα ξεπερνάει τη συνολική θνητότητα του καρκίνου του μαστού, του προστάτη και του παχέος εντέρου.
Το κάπνισμα ευθύνεται για το 30% των θανάτων από καρκίνο στις δυτικές χώρες (WHO 1997) και αποτελεί την κύρια αιτία για το 90% των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα στους άνδρες και το 70% στις γυναίκες. Το κάπνισμα αποτελεί κύρια αιτία και για άλλους επιθηλιακούς όγκους όπως στη στοματοφαρυγγική κοιλότητα, υποφάρυγγα, λάρυγγα και οισοφάγο, καθώς επίσης και στο πάγκρεας, ουροδόχο κύστη και νεφρούς. Γενετικοί παράγοντες συμβάλλουν σε αυτό που καλείται ατομική προδιάθεση και αποδεικνύεται από το γεγονός ότι λιγότερο από 16% των βαρέων καπνιστών θα αναπτύξουν καρκίνο στον πνεύμονα. Επιπλέον, βιβλιογραφικά δεδομένα αποδεικνύουν ότι σε ένα μεγάλο ποσοστό κακοήθη νοσήματα αποδίδονται σε παράγοντες που σχετίζονται με τον σύγχρονο τρόπο ζωής.
Ένα από τα βασικότερα προβλήματα στην αντιμετώπιση του καρκίνου του πνεύμονα αποτελεί το γεγονός ότι τα θεραπευτικά μέσα σήμερα πολύ απέχουν από το να θεραπεύουν τη νόσο, όπως επίσης και η ύπαρξη αδυναμίας για την έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου. Περισσότερο από τα δύο τρίτα των ασθενών εμφανίζονται με στάδιο ΙΙΙ-ΙV τη στιγμή της διάγνωσης. Οι παράγοντες αυτοί συμβάλλουν στην κακή πρόγνωση του καρκίνου του πνεύμονα. Το γεγονός αυτό κάνει επιτακτική την ανάγκη, εκτός από την άμεση εφαρμογή προγραμμάτων διακοπής του καπνίσματος, να ερευνηθούν τομείς έγκαιρης διάγνωσης του καρκίνου και χημειοπροφύλαξης.
ΧΗΜΕΙΟΠΡΟΦΥΛΑΞΗ
Η χημειοπροφύλαξη αποτελεί σχετικά νέα προσέγγιση στην αντιμετώπιση του καρκίνου και προσδιορίζεται ως η χρήση φυσικών ή χημικών παραγόντων με σκοπό την προφύλαξη, αποτροπή ή αναστροφή της καρκινογένεσης. Οι βασικές αρχές της χημειοπροφύλαξης βασίζονται στη θεωρία του πεδίου της καρκινογένεσης και της πολυσταδιακής καρκινογένεσης.
Η θεωρία της καρκινογένεσης
Το πεδίο της καρκινογένεσης αποτελεί τη διάχυτη βλάβη ενός συστήματος η οποία απορρέει από τη διαρκή και μακροχρόνια έκθεση σε καρκινογόνα. Στο αναπνευστικό σύστημα, το καρκινογενετικό πεδίο αποτελεί την έκταση του αναπνευστικού επιθηλίου στην οποία λαμβάνουν χώρα μια σειρά από γενετικές βλάβες και μεταλλάξεις μετά από έκθεση στον καπνό, στην ακτινοβολία ή σε οποιονδήποτε άλλο καρκινικό παράγοντα. Αυτό το διαταραγμένο γενετικά επιθήλιο δυνητικά μπορεί να μετατραπεί σε καρκινικό σε διάφορες θέσεις και να δώσει πολλαπλούς πρωτοπαθείς ή δευτεροπαθείς όγκους σε διαφορετικά σημεία. Μελέτες που έχουν γίνει στους αεραγωγούς ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα έχουν δείξει ότι πολλαπλές βλάβες όπως δυσπλασία και υπερπλασία με ανευπλοειδία παρατηρούνται εκτεταμένα σε όλο το επιθήλιο και δεν σχετίζονται με τον συμπαγή όγκο αλλά προφανώς αναπτύσσονται ανεξάρτητα. Μαζί με άλλες μελέτες σε όγκους του κεφαλής και του τραχήλου, τα ευρήματα συνηγορούν υπέρ της άποψης ότι όλο το αναπνευστικό και το γαστρεντερικό σύστημα υποβάλλεται σε γενετικές διαταραχές μετά από μακροχρόνια καρκινική έκθεση. Γενετικοί παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης του καρκίνου αποτελούν ο πολυμορφισμός στα ένζυμα που προάγουν την καρκινογένεση (Ρ450) και αποτοξίκωση (glutathion S-transferase), γενετική βλάβη στα γονίδια που επιδιορθώνουν το DNA και διαταραχή στο γονίδιο καταστολής p53.
Η ιδέα της πολυσταδιακής καρκινογένεσης δημιουργήθηκε από παθολογοανατομικές παρατηρήσεις στο πεδίο της καρκινογένεσης. 
Σύμφωνα με την ανανεωμένη σταδιοποίηση της WHO, η ιστολογική ταξινόμηση του πλακώδους καρκίνου στο βρογχικό επιθήλιο είναι:
1= φυσιολογικό, 2= υπερπλασία, 3= μεταπλασία, 4= χαμηλού βαθμού δυσπλασία, 5= υψηλού βαθμού δυσπλασία, 6= άτυπη αδενοματοειδής υπερπλασία, 7= CIS και 8= διηθητικός καρκίνος.
Ιστολογικές βλάβες μπορεί να προηγούνται ή να συνυπάρχουν του πλακώδους καρκίνου. Τα στάδια 2, 3, 4 θεωρούνται αναστρέψιμες βλάβες του επιθηλίου και όχι προκαρκινικές. Διαταραχές γονιδίων και χρωμοσωμικές ανωμαλίες που σχετίζονται με κακοήθη εξέλιξη εμφανίζονται στο CIS, λιγότερο στις δυσπλασίες, αλλά δυνατόν να εμφανίζονται ακόμα και στο μορφολογικά φυσιολογικό επιθήλιο.
Με βάση πειράματα σε ζώα, η επιθηλιακή καρκινογένεση διαιρείται σε τρεις φάσεις. 
Την αρχική-initiation, τη φάση προαγωγής-promotion και τη φάση προόδου-progression. 
Στο πρώτο στάδιο συμβαίνουν οι γενετικές βλάβες στο DNA, στο δεύτερο στάδιο εμφανίζονται οι φαινοτυπικές ανωμαλίες από το διαταραγμένο γενετικά κύτταρο και στο τρίτο στάδιο γενετικές και φαινοτυπικές ανωμαλίες συμβαίνουν περίπλοκα και με ταχύ ρυθμό. Έτσι λοιπόν, ο καρκίνος αποτελεί ένα πoλύπλοκο φαινόμενο με πολλαπλές διεργασίες σε κυτταρικό και μοριακό επίπεδο και χαρακτηρίζεται από χρονικά εκτεταμένη περίοδο μεταξύ της αρχικής φάσης καρκινογένεσης και της εμφάνισης του καρκίνου.
Η βιολογική βάση της χημειοπροφύλαξης
Με αυτή την προσέγγιση στον καρκίνο, οι μελέτες στη χημειοπροφύλαξη βασίζονται στην υπόθεση ότι η διακοπή αυτής της διεργασίας σε κάποιο από τα στάδια θα αναστείλει ή θα αναστρέψει την εξέλιξη της καρκινογένεσης και θα μειώσει την επίπτωση του καρκίνου. Οι προσπάθειες αρχικής προφύλαξης εστιάζουν στην αρχική φάση, ενώ η χημειοπροφύλαξη στοχεύει στις δύο επόμενες (προαγωγής και προόδου).
Η βιολογική βάση της χημειοπροφύλαξης έχει δώσει και το πλάνο σχεδίασης και εκτίμησης των κλινικών μελετών για τη χημειοπροφύλαξη. Ένας από τους βασικούς στόχους στο πεδίο της έρευνας αποτελεί η ανακάλυψη ενδιάμεσων βιολογικών δεικτών αυτών των σταδίων της καρκινογένεσης έτσι ώστε αφ' ενός να γίνει δυνατός ο προσδιορισμός του πληθυσμού υψηλού κινδύνου και αφ' ετέρου να εκτιμηθεί η αποτελεσματικότητα των χημειοθεραπευτικών παραγόντων.
Τι ισχύει μέχρι σήμερα;
Όπως έχουν δείξει αρκετές μελέτες η κατανάλωση λαχανικών και φρούτων έχει συσχετισθεί με μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα. Έτσι δημιουργήθηκε η υπόθεση ότι μερικά στοιχεία μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως χημειοπροφυλακτικοί παράγοντες για τον καρκίνο του πνεύμονα. Ο πίνακας 1 συνοψίζει τις κατηγορίες των στοιχείων αυτών και τους αντίστοιχους μηχανισμούς.



Τα ρετινοειδή αποτελούν φυσικά ή συνθετικά παράγωγα της βιταμίνης Α. Τα καροτενοειδή αποτελούν οικογένεια συμπλόκων πολυενίων που βρίσκονται πλούσια στα φρούτα και στα λαχανικά και μερικά από αυτά είναι πρόδρομα συστατικά των ρετινοειδών. Τα ρετινοειδή είναι δυνητικοί ρυθμιστές της γονιδιακής και κυτταρικής έκφρασης μέσω των υποδοχέων του πυρήνα. 
Έχουν αναγνωριστεί δύο κατηγορίες ρετινοειδών υποδοχέων (υποδοχείς RAR και υποδοχείς RΧR) με τρεις τουλάχιστον υποτύπους για κάθε κατηγορία (α, β, γ αντίστοιχα). Οι υποδοχείς αυτοί, αφού συνδεθούν στο μόριο των ρετινοειδών μέσω ενός δε σμευτικού μορίου, ενεργοποιούν τα γονίδια-στόχους και με αυτό τον τρόπο ρυθμίζουν τον πολλαπλασιασμό, την απόπτωση και τον θάνατο του κυττάρου.
Τα καροτενοειδή (BC) έχουν μελετηθεί αρκετά ως χημειοπροφυλακτικοί παράγοντες, καθώς επιδημιολογικά στοιχεία έδειξαν ότι η χρήση τους σχετίζεται με μείωση στην εμφάνιση του καρκίνου του πνεύμονα. Πειραματικά μοντέλα και κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα καροτενοειδή μπορούν να αποτελέσουν παράγοντες θεραπείας ή προφύλαξης του καρκίνου. Μία από αυτές τις μελέτες αποτελεί η επιτυχής θεραπεία παρανεοπλασματικών βλαβών όπως η στοματική λευκοπλακία, η δυσπλασία του τραχήλου της μήτρας και το xeroderma pigmentosum.
Ο πίνακας 2 συνοψίζει τις κλινικές μελέτες που έχουν ολοκληρωθεί σήμερα για τη χρήση των ρετινοειδών και καροτενοειδών ως χημειοπροφυλακτικών παραγόντων. Οι μελέτες αυτές εφαρμόστηκαν σε τρεις διαφορετικές κατηγορίες ασθενών: Σε φυσιολογικούς ασθενείς που ανήκαν στην κατηγορία υψηλού κινδύνου (= πρωτογενείς μελέτες), σε ασθενείς που εμφάνισαν προνεοπλασματικές βλάβες στο βρογχικό επιθήλιο (= δευτερογενείς) και σε ασθενείς χειρουργηθέντες με ιστορικό καρκίνου (τριτογενείς).


Οι πρωτογενείς μελέτες αποτελούν μελέτες φάσης ΙΙΙ. Καμία από αυτές τις μελέτες δεν έδειξε θετικό αποτέλεσμα στην προφύλαξη από τον καρκίνο. Αντίθετα τα στοιχεία δείχνουν ότι οι νυν και πρώην καπνιστές που έλαβαν β-καροτενοειδή εμφάνισαν υψηλότερο κίνδυνο για καρκίνο στον πνεύμονα (επικινδυνότητα εμφάνισης καρκίνου και θνησιμότητας για τη μελέτη ATBC και CARET: 18% και 8%, 28% και 17% αντίστοιχα).
Στην κατηγορία των δευτερογενών, οι μελέτες είναι φάσης ΙΙβ και εξετάστηκαν καπνιστές με μετάπλαση ή ατυπία στα πτύελα. Τα στοιχεία δεν απέδειξαν την προφυλακτική δράση των ρετινοειδών. Η διακοπή του καπνίσματος αποτελεί τον μοναδικό παράγοντα αναστρεψιμότητας των νεοπλασματικών βλαβών, ενώ ο συνδυασμός διακοπής και χρήσης ρετινοειδών μείωσαν επιπλέον τη μετάπλαση στα πτύελα.
Τέλος, στην κατηγορία των τριτογενών, υπάρχουν διαθέσιμες τρεις μελέτες φάσης ΙΙΙ. Η μελέτη του Pastorino επιβεβαίωσε τα θετικά αποτελέσματα κλινικών μελετών που έγιναν σε όγκους της κεφαλής και του τραχήλου με χρήση ρετινοειδών. Οι άλλες δύο μελέτες δεν έδειξαν το ίδιο θετικό αποτέλεσμα.
Σχετικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χρήση αυτών των ρετινοειδών, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική εμφάνιση κιτρινίσματος στο δέρμα με τη χρήση β-καροτενοειδών και ξηρότητα στο δέρμα και τους βλεννογόνους από τη χρήση τους. Άλλες στατιστικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χρήση των ρετινοειδών ήταν η εμφάνιση αρθραλγίας, εμέτων, δυσπεψίας και υπερτριγλυκεριδαιμίας.
Για να δοθεί μιά εξήγηση στα αρνητικά αποτελέσματα της χρήσης των ρετινοειδών, ακολούθησαν μελέτες που εστιάζουν στην αλληλεπίδραση των παραγόντων του καπνού με τα ρετινοειδή και τα β-καροτενοειδή.
Μελέτες του Wang et al. έδειξαν ότι στα μοντέλα-ποντίκια που χρησιμοποιήθηκαν στις προκλινικές μελέτες, τα καροτενοειδή δεν ακολουθούν τον ίδιο δρόμο μεταβολισμού όπως στον άνθρωπο. Αντίθετα στο μοντέλο-νυφίτσα, όπως και στον άνθρωπο, μετά την απορρόφησή τους, τα β-καροτενοειδή περνούν στην αιματική κυκλοφορία και από εκεί μεταναστεύουν στον πνεύμονα όπου παρουσιάζουν μεγάλη συγκέντρωση. Οι μεγάλες ποσότητες των καροτενοειδών κατόπιν, με την επίδραση του καπνού, παράγουν μεγάλες ποσότητες οξειδωτικών παραγόντων οι οποίοι έχουν προκαρκινογενετική δράση.
Τα αρνητικά αποτελέσματα αυτών των μελετών, επίσης, αποδίδονται και στο γεγονός ότι ο πληθυσμός που μελετήθηκε δεν ήταν επιλεκτικός. Το κάπνισμα του τσιγάρου αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα, αλλά μόνο ένας στους εννέα καπνιστές θα αναπτύξει καρκίνο στον πνεύμονα. Αυτή η ατομική προδιαθεσιμότητα, όπως αναφέρθηκε και στην εισαγωγή, κάνει επιτακτική την ανάγκη ανακάλυψης προδιαθεσικών δεικτών που είναι απαραίτητοι και για την επιλογή του κατάλληλου -υψηλού κινδύνου- πληθυσμού με εφαρμογή σε ατομικό επίπεδο και για κάθε ασθενή.
Mελλοντικές κατευθύνσεις
Τα τελευταία χρόνια έχει επιτευχθεί μια τεράστια πρόοδος στην κατανόηση της μοριακής βιολογίας του καρκίνου. Πολύπλοκες αντιδράσεις συμμετέχουν στη διεργασία της καρκινογένεσης και μικρά μόρια- μεταβιβαστές και μετατροπείς - που συμμετέχουν σε αυτές έχουν αναγνωριστεί ως δυνητικοί στόχοι δράσης καινούριων θεραπευτικών παραγόντων. Τούτο αποτελεί καινοτομία στη θεραπευτική προσέγγιση του καρκίνου και καινούριες δυνατότητες προδιαγράφονται για το μέλλον.
Η οδός των ΕRB
Μεγάλης σπουδαιότητας αποδεικνύεται η αναγνώριση και ταυτοποίηση της οικογένειας ΕRB [EGFR (Erb1), HER2/neu (Erb2), HER3 (Erb3)και HER4 (Erb4)] η οποία αποτελεί ομάδα κυτταρικών υποδοχέων που σχετίζεται με τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Οι υποδοχείς αυτοί, αφού συνδεθούν με μόρια στην επιφάνεια του κυττάρου, ενεργοποιούν μια σειρά από αντιδράσεις μέσα στο κύτταρο που έχουν ως αποτέλεσμα τη ρύθμιση σημαντικών λειτουργιών και κυρίως τον πολλαπλασιασμό του κυττάρου και την απόπτωση. Η υπερέκφραση των υποδοχέων EGFR έχει δειχθεί οτι συμβαίνει σε συντριπτική πλειοψηφία στο πλακώδες καρκίνωμα (84%), >65% στο μεγαλοκυτταρικό καρκίνωμα και στο αδενοκαρκίνωμα ενώ δεν εμφανίζεται καθόλου στο μικροκυτταρικό.
Όσον αφορά στους κυτταρικούς υποδοχείς HER2/neu, η υπερέκφρασή τους στο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονος είναι <40%. Λιγότερο γνωστή είναι η έκφραση των δύο άλλων μελών της οικογένειας ΕRB, HER3 και HER4, στον καρκίνο του πνεύμονος.
Το σχήμα 1 παρουσιάζει τις βιολογικές αντιδράσεις που ακολουθούν τη σύνδεση των υποδοχέων αυτών στην κυτταρική μεμβράνη.

Σήμερα, υπάρχουν διαθέσιμες ομάδες μορίων-αντισωμάτων που μπλοκάρουν τη διεργασία αυτή σε διάφορα επίπεδα και εξετάζεται η αποτελεσματικότητά τους στην προφύλαξη και θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα. Στον πίνακα 3 παρουσιάζονται οι κατηγορίες φαρμάκων-στόχων που δοκιμάζονται σήμερα στη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα σε παγκόσμιο επίπεδο.


Μερικά από αυτά είναι το μονοκλωνικό αντίσωμα C225 (Cetuximab) το οποίο δρα με απενενεργοποίηση των υποδοχέων μέσω σύνδεσής τους με μικρομόρια όπως επίσης και μικρά μόρια όπως το ZD1839 (gefitinib, Iressa) OSI-774 και (erlotinib, Tarceva) που επιλεκτικά αναστέλλουν την ενεργοποίηση της τυροσίνης-κινάσης (TK) που αποτελεί το ενδοκυτταρικό τμήμα του EGFR. Μετά από πολύχρονη χορήγησή τους σε ασθενείς δεν παρουσίασαν σημαντική τοξικότητα στη συνιστώμενη δόση, έγιναν καλά αποδεκτά από τον οργανισμό και παρουσίασαν μεγάλη δράση στους προχωρημένους όγκους της κεφαλής και του τραχήλου εκεί που τα συμβατικά χημειοθεραπευτικά μέσα απέτυχαν.
Προκλινικές μελέτες με ανοσοιστοχημεία που έγιναν σε βρογχικό προνεοπλασματικό επιθήλιο έδειξαν ότι η έκφραση των EGFR και HER224 ήταν υψηλή και τα περισσότερα μέλη της οικογένειας ERB φτιάχνουν ετεροδιμερή μεταξύ τους. Συχνή συσχέτιση παρατηρείται μεταξύ EGFR (Erb1) και HER2/neu (Erb2) όπως επίσης και HER3, HER4. Ο συνδυασμός παραγόντων που αναστέλλουν και τους δύο υποδοχείς μπορεί να αποδειχθεί ενδιαφέρων στη χημειοπροφύλαξη και θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα.
Η ενεργοποίηση του EGFR ακολουθεί και την ενεργοποίηση της οικογένειας ras. Οι πρωτείνες ras παρουσιάζουν μετάλλαξη στο 40% των περιπτώσεων με NSCLC και η ενεργοποίησή τους απαιτεί τη δράση της farnesyl transferase. Όπως φαίνεται και στον πίνακα 3, οι ανταγωνιστές της τρανσφεράσης είναι δυνητικοί χημειοπροφυλακτικοί παράγοντες που εξετάζονται σε κλινικές μελέτες. Μια πολυκεντρική μελέτη που γίνεται στο US National Cancer Institute (Lung Cancer Biomarker and Chemoprevention Consortium Study) εξετάζει τη δράση του ZD1839 (ανταγωνιστών της ΤΚ του EGFR) και του ανταγωνιστή FTI R115777 ως χημειοπροφυλακτικών παραγόντων σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (STOP Trial) με δείκτες αποτελεσματικότητας τις μορφολογικές αλλαγές στο βρογχικό επιθήλιο.


Η οδός των εικοσανοϊδών
Η κυκλοοξυγενάση (COX) καταλύει την οδό σύνθεσης των προσταγλανδινών από το αραχιδονικό οξύ. Όπως και στην οδό της λιποξυγενάσης, παράγονται πρόδρομες ουσίες (PGH2) και τελικά προιόντα (προσταγλανδίνες, 5-, 8-, 12-LOX) που φαίνεται ότι προάγουν την καρκινογένεση ενώ άλλα προιόντα (PGΙ2, 15- LOX-1, 15-LOX-2) προάγουν τη διαφοροποίηση και την απόπτωση των κυττάρων.
Υπάρχουν δύο ισότυποι της κυκλοοξυγενάσης, οι COX1 και COX2. Ο ισότυπος 1 καταλύει φυσιολογικές λειτουργίες στους ιστούς, ενώ αντίθετα ο ισότυπος 2 δεν ανιχνεύεται σε φυσιολογικούς ιστούς αλλά φαίνεται ότι αυξάνει τη συγκέντρωσή του μετά την επίδραση φλεγμονωδών και μιτογενετικών παραγόντων.
Πολλές μελέτες εχουν δείξει ότι η COX2 έχει σημαντική επίδραση στην καρκινογένεση. Αυξημένα επίπεδα COX2 έχουν βρεθεί σε προνεοπλασματικούς ιστούς και σε όγκους της κεφαλής και του τραχήλου, του οισοφάγου και του πνεύμονα. Η COX2 φαίνεται ότι συμμετέχει στην καρκινογένεση με διάφορους μηχανισμούς. Κυρίως προάγει την αγγειoγένεση και ανταγωνίζεται την απόπτωση των κυττάρων. Η NCI-G01-1996 κλινική μελέτη εξετάζει την εφαρμογή των ανταγωνιστών της COX2 στη χημειοπροφύλαξη του καρκίνου του πνεύμονα σε καπνιστές υψηλού κινδύνου.
Η λιποξυγενάση (LOX) αποτελεί ένζυμο-κλειδί στον μεταβολισμό του αραχιδονικού οξέος σε λευκοτριένια. Υπάρχουν ενδείξεις ότι μεταβολίτες της LOX προάγουν την ανάπτυξη του καρκίνου, επιδρώντας στους παράγοντες πολλαπλασιασμού, στη δράση των ογκογονιδίων, στους μηχανισμούς προσκόλλησης των κυττάρων και στην απόπτωση. Φαρμακευτικές ουσίες που ανταγωνίζονται προιόντα της οδού μεταβολισμού της LOX (π.χ. Zafirlukast) χρησιμοποιούνται ήδη σε φλεγμονώδους νόσους, όπως στο άσθμα, στην αρθρίτιδα και στην ψωρίαση. Τέτοιες ουσίες πιθανόν να εμφανίσουν και προστατευτική δράση εναντίον της καρκινογένεσης και θα πρέπει να εξεταστούν σε κλινικές μελέτες.
Πολύ περισσότερο ο συνδυασμός ανταγωνιστών της COX2 και LOX αποτελεί ενδιαφέρον αντικείμενο κλινικών μελετών, όπου οι ανεπιθύμητες ενέργεις των ανταγωνιστών της COX2 φαίνεται να είναι πολύ πιο ήπιες με τη χρήση των διπλών αυτών ανταγωνιστών.
Αξιολόγηση της ανταπόκρισης με τη χρήση ενδιαμεσων δεικτών
Η παρούσα έρευνα εστιάζει το ενδιαφέρον της και στην αναγνώριση βιολογικών δεικτών που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας των καινούριων φαρμάκων που έχουν εισαχθεί στο χώρο της έρευνας για τη χημειοπροφύλαξη στον καρκίνο του πνεύμονα. Τέτοιοι βιολογικοί δείκτες αποδεικνύονται μεγάλης σημασίας, καθώς η χρήση τους θα επιτρέψει τη διεξαγωγή μικρότερων σε μέγεθος και βραχύτερων σε χρόνο κλινικών μελετών. Παρόμοιοι βιολογικοί δείκτες έχουν χρησιμοποιηθεί και σε άλλους τομείς της Ιατρικής όπως η ποσοτική μέτρηση της χοληστερόλης ως δείκτη αθηροσκλήρωσης στην αξιολόγηση της στεφανιαίας νόσου ή ο δείκτης PSA στη διάγνωση και παρακολούθηση του καρκίνου του προστάτου.
Οι δείκτες αυτοί για να είναι χρήσιμοι θα πρέπει να θεωρούνται δυνητικά αναστρέψιμοι. Πιθανοί τέτοιοι δείκτες αποτελούν οι μικροσκοπικές αλλαγές στο βρογχικό επιθήλιο ή, ακόμα πιο ειδικά, κυτταρογενετικές και μοριακές αλλαγές του επιθηλίου. Η έρευνα εστιάζεται στην ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία, μια προκαρκινωματώδης κατάσταση που είναι γνωστή ήδη στα αδενώματα του παχέος εντέρου και στο τραχηλικό επιθήλιο.
Σε παθολογοανατομική βάση, για να θεωρούνται οι παρατηρήσεις στο βρογχικό επιθήλιο αξιόπιστες, εισήχθη η μέθοδος του δείκτη μετάπλασης, μιας ποσοτικής μεθόδου που ανιχνεύει το βαθμό της μετάπλασης σε συγκεκριμένο αριθμό ενδοβρογχικών βιοψιών. Ο βαθμός μετάπλασης/δυσπλασίας στο βρογχικό βλεννογόνο φαίνεται οτι εξαρτάται περισσότερο από την ομάδα εξεταζόμενου πληθυσμού παρά από την κρίση του παθολογοανατόμου. Σε μια μελέτη του M.D. Anderson Cancer Center στην οποία εξετάστηκαν ασθενείς με ιστορικό καπνισματος (20 pack-yrs και διακοπή καπνίσματος για ένα χρόνο) βρέθηκε ότι η μετάπλαση στο βρογχικό επιθήλιο ήταν το πιο συχνό εύρημα ενώ σε μια αντίστοιχη μελέτη στο Πανεπιστήμιο του Colorado Cancer Center σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (30 pack-yrs, ΧΑΠ και ατυπία στα πτύελα) το 50% των ασθενών εμφάνισαν στο βρογχικό επιθήλιο μέτρια δυσπλασία ή ακόμα υψηλότερου βαθμού ατυπία. Στην ίδια μελέτη αναγνωρίστηκε η μεγάλης αξίας χρήση της φθοριοβρογχοσκόπησης (LIFE) στον εντοπισμό προνεοπλασματικού βρογχικού επιθηλίου συγκρινόμενη με τη συμβατική απλή βρογχοσκόπηση (White-light) και προτάθηκε η εφαρμογή της στη διεξαγωγή κλινικών μελετών χημειοπροφύλαξης.
Η μετάπλαση ως ιστολογικός δείκτης του βρογχικού επιθηλίου δεν αποτελεί ικανοποιητική επιλογή διότι αποδείχθηκε ότι παρουσιάζει αυτόματη αναστρεψιμότητα ενώ δεν συμβαίνει το ίδιο με τη δυσπλασία. Η δυσπλασία του βρογχικού επιθηλίου αποτελεί τον καλύτερο δείκτη αναστρεψιμότητας αυτή τη στιγμή και τα μορφολογικά κριτήρια που τη χαρακτηρίζουν έχουν αναλυθεί διεξοδικά στην ανανεωμένη έκδοση της WHO. Παρόλα αυτά, χρειάζονται επιπλέον μελέτες για να αποδειχθεί η προγνωστική αξία των αλλαγών στο βρογχικό επιθήλιο στον καρκίνο του πνεύμονα. Ακόμα και σήμερα πολύ λίγα είναι γνωστά σε σχέση με την αιτιολογία των μεταβολών αυτών.
Άλλοι βιολογικοί δείκτες που εξετάζονται με ανοσοϊστοχημεία αποτελούν οι Ki67, MCM2, p53, EGFR, CD31, HER2, pMAP και pAKT. Οι δείκτες αυτοί εκφράζουν την αναπαραγωγική ικανότητα, την απόπτωση και την αγγειογένεση των κυττάρων. Και εδώ χρειάζεται συνεχής έρευνα για την τεκμηρίωσή τους ως ενδιάμεσων δεικτών στην κλινική αξιολόγηση.
H έρευνα για την ανίχνευση και κλινική εφαρμογή νέων δεικτών συνεχίζεται βασιζόμενη και στις δυνατότητες της σύγχρονης τεχνολογίας, όπως στην εφαρμογή της μοριακής μεθόδου microchip gene array.
Ομάδες υψηλού κινδύνου
Μέχρι σήμερα η επιλογή των ομάδων υψηλού κινδύνου για τη διεξαγωγή κλινικών μελετών βασίστηκε στο ιστορικό καπνίσματος των ατόμων αυτών. Εκτός από το κάπνισμα, άλλοι τεκμηριωμένοι καρκινικοί παράγοντες αποτελούν η έκθεση στη ραδιενέργεια, στον αμίαντο, η συνύπαρξη ΧΑΠ και η γενετική προδιάθεση. Πολλές από τις μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχει σαφής συσχέτιση της ποσότητας έκθεσης στον καπνό που εκφράζεται με τον δείκτη Pack Years (PY= αριθμός τσιγάρων ημερεσίως Χ αριθμός ετών που καταναλώθηκαν) και την ανάπτυξη καρκίνου στον πνεύμονα. Παρόλα αυτά, σήμερα υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι η ανάπτυξη του καρκίνου σχετίζεται περισσότερο με τον χρόνο καπνίσματος παρά με την ποσότητα των τσιγάρων. Αναφορικά, ο βαθμός επικινδυνότητας για την ανάπτυξη καρκίνου στον πνεύμονα μεταξύ καπνιστών με 20 PY είναι 11.59 όταν καπνίζουν 20-29 τσιγάρα την ημέρα για 20-29 χρόνια, αλλά αυξάνεται σε 29.66 όταν το κάπνισμα είναι 10-19 τσιγάρα ημερεσίως αλλά για 40 χρόνια. Έτσι, επαναπροσδιορίζεται η χρήση του ΡΥ και προτείνεται, οι ασθενείς να συμπεριλαμβάνονται στην ομάδα υψηλού κινδύνου όταν ο μέσος όρος κατανάλωσης καπνού είναι 30ΡΥ με τουλάχιστον 20 τσιγάρα ημερησίως.
Οι van Klaeveren et al προτείνoυν, στην ομάδα υψηλού κινδύνου να συμπεριλαμβάνονται ασθενείς με το ως αναφέρθηκε ιστορικό καπνίσματος, ανεξαρτήτου ηλικίας καθώς και αυτοί που υποβλήθηκαν σε χειρουργική εκτομή για στάδιο Ι μη μικροκυτταρικού καρκίνου πνεύμονα.
Ο καθορισμός ενδιάμεσων δεικτών, όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, είναι πολύ σημαντικός και για την επιλογή των ομάδων υψηλού κινδύνου. Όπως έδειξε μια μεγάλη μελέτη8 που συνέλεξε βρογχικές βιοψίες από μη καπνιστές, οι ιστολογικές και μοριακές αλλοιώσεις στο βρογχικό επιθήλιο μη καπνιστών ήταν πολύ πιο σπάνιες σε σχέση με τους καπνιστές στους οποίους ο βαθμός αλλοίωσης αυξάνοταν με την κατανάλωση καπνού. Γενετικοί παράγοντες επιδρούν σε σημαντικό βαθμό και η ανεύρεση γονιδιακών δεικτών προδιαθεσιμότητας βρίσκεται στο προσκήνιο της εργαστηριακής έρευνας.
Σε μια μελέτη του πανεπιστημίου του Κολοράντο, εξετάστηκε η βρογχική δυσπλασία ως δείκτης επικινδυνότητας σε ομάδες υψηλού κινδύνου (>30ΡΥ, ΧΑΠ) και βρέθηκε ότι η ομάδα αυτή σε ποσοστό 55% εμφάνισε στα πτύελα υψηλού βαθμού δυσπλασία41. Χρησιμοποιώντας τη μέτρια ή σοβαρή δυσπλασία ως δείκτη επικινδυνότητας, ο βαθμός επικινδυνότητας για ανάπτυξη καρκίνου του πνεύμονα αυξήθηκε σε 3.242 και προσθέτοντας την υπερμεθυλίωση του DNA σε 7 γονίδια στη δυσπλασία, ο βαθμός επικινδυνότητας αυξήθηκε σε 10.2 (Hirsch ASCO 2003, προσωπική επικοινωνία). Η μελέτη αυτή συνεχίζεται σε μεγαλύτερο πληθυσμό ατόμων.
Τέλος με τη χρήση της ελικοειδούς αξονικής τομογραφίας, καινούριες δυνατότητες εμφανίζονται για την αναγνώριση υποδεκατικών σε μέγεθος βλαβών στο αναπνευστικό σύστημα. Το βιολογικό υπόστρωμα αυτών των βλαβών δεν είναι διευκρινισμένο, πιθανόν δε να αφορούν σε βλάβη του επιθηλίου που χαρακτηρίζεται ως άτυπη αδενωματώδης υπερπλασία (ΑΑΥ). Σήμερα διεξάγεται μία μεγάλη μελέτη στο M.D Anderson στην οποία άτομα υψηλού κινδύνου υποβάλλονται σε screening test με τη χρήση ελικοειδούς αξονικής τομογραφίας σε χαμηλή δόση, με σκοπό τη μελέτη της χρήσης της ελικοειδούς αξονικής τομογραφίας ως μεθόδου ελέγχου των ομάδων υψηλού κινδύνου.
ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ
1. Jemal A, Thomas A, Murray T, et al. Cancer Statistics, 2002 CA Cancer J Clin 2002; 52: 23-47.
2. Parkin DM. Global cancer statistics in the year 2000. The Lancet Oncology 2001; 2: 533-543.
3. Shopland DR. Tobacco use and its contribution to early cancer mortality with a special emphasis on cigarette smoking. Environ. Health Perspect 1995; 103: 131-142.
4. Smith RA, Glynn TJ. Epidemiology of lung cancer. Radiol Clin North Am 2000; 38: 453-470.
5. Block G, Patterson B. Fruit and vegetables and cancer prevention, a review from epidemiological evidence. Nutr Cancer 1992; 18: 1-29.
6. Sporn MB, Dunlop NM, Newton DL, Smith JM. Prevention of chemical carcinogenesis by vitamin A and its synthetic analogs (retinoids). Fed Proc 1976; 35: 1332-1338.
7. Slaughter DP, Southwick HW, Smejkal W. Field cancerization in oral stratified squamous epithelium: Clinical implications of multicentric origin. Cancer 1953; 6: 963-968.
8. Auerbach O, Hammond EC, Garfinkel L. Changes in the bronchial epithelium in relation to smoking and cancer of the lung. N Eng J Med 1979; 300: 831-835.
9. Smith AL, Hung J, Walker L, et al. Extensive areas of aneuploidy are present in the respiratory epithelium of lung cancer patients. Br J Cancer 1996; 73: 203-09.
10. Bedi GC, Westra WH, Sindransky D. Multiple head and neck tumors: independent events or clonal in origin. Cancer Res 1996; 56: 2484-2487.
11. Miller DP, Liu G, De Vivo I, et al. Combinations of the Variant Genotypes of GSTP1, GSTM1, AND p53 Are Associated with an Increased Lung Cancer Risk. Cancer Research 2002; 62: 2819-2823.
12. Travis WD, Colby TV, Corrin B, et al. Histological typing of tumors of lung and pleura. In: Sobin LH, ed. World Health Organization international classification of tumors. 3rd ed. Berlin, Germany: Springer-Verlag, 1999.
13. Lippman SM, Heyman RA, Kurie JM, et al. Retinoids and chemoprevention: clinical and basic studies. J Cell Biochem 1995; 22(Suppl.): 1-10.
14. Willett WC, Polk B, Underwood B, et al. Relation of serum vitamins A and E and carotenoids to the risk of cancer. N Engl J Med 1984; 310: 430-434.
15. Dragnev KH, Rigas JR, Dmitrovsky E. The retinoids and cancer prevention mechanisms. The Oncologist 2000; 5: 361-368.
16. Wattenberg LW. Chemoprevention of cancer. Cancer Res 1985; 45: 1-8.
17. World Cancer Research Fund, American Institute for Cancer Research. Food, nutrition and the prevention of cancer: a global perspective. Washington, DC: American Institute for Cancer Research, 1997: 37-145.
18. World Health Organization. Carotenoids. IARC handbooks on cancer prevention. Vol 2. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer, 1998.
19. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, et al. Effects of a combination of beta-carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med 1996; 334: 1150-1155.
20. Sporn MB. Carcinogenesis and cancer: different perspectives on the same disease. Cancer Res 1991; 51: 6215-6218.
21. Nason-Burchenal K, Dmitrovsky E. The retinoids: cancer therapy and prevention mechanisms. In: Nau H, Blaner W, eds. Retinoids. The Biochemical and Molecular Basis of Vitamin A and Retinoid Action (Handbook of Experimental Pharmacology), Vol.139. Berlin: Springer, 1999: 301-322.
22. The Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study Group: The effect of vitamin E and beta-carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. N Engl J Med 1994; 330: 1029-35.
23. Hennekens CH, Buring JE, Manson JE, et al. Lack of long-term supplementation with beta-carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease. N Engl J Med 1996; 334: 1145-1149.
24. Franklin WA, Hirsch FR, Veve R; Bunn PA. Epidermal growth factor receptor family in lung cancer and premalignancy. Sem Oncol 2002; 29: 3-14.
25. Arteaga CL, Khuri F, Krystal G, et al. Overview of rationale and clinical trials with signal transduction inhibitors in lung cancer. Sem Oncol 2002; 29: 15-26.
26. Herbst RS, Langer CJ. Epidermal growth factor as a target for cancer treatment: the emerging role of IMC-C225 in the treatment of lung and head and neck cancers. Semin Oncol 2002; 29: 27S-36S.
27. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Final results from a phase II trial of ZD1839 (Iressa) for patients with advanced non-small cell lung cancer (IDEAL 1). Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 1188.
28. Sebti SM, Hamilton AD. Farnesyltransferase and geranylgeranyltransferase I inhibitors in cancer therapy: Important mechanistic and bench to bedside issues. Exp Opin Invest Drugs 2000; 9: 2767-2782.
29. Dannenberg AJ, Alturki NK, Subbaramaiah K. Selective Inhibitors of COX-2: New applications in oncology. American Society of Clinical Oncology Educational Book. Philadelphia, W.B.Saunders Co., 2001.
30. Hastuerk S, Kemp B, Kalapurakal SK, et al. Expression of cyclooxygenase-1 and cyclooxygenase-2 in bronchial epithelium and non-small cell lung carcinoma. Cancer 2002; 94: 1023-1031.
31. Wolff H, Saukkonen K, Anttilla S, et al. Expression of cyclooxygenase-2 in human lung carcinoma. Cancer Res 1998; 58: 4997-5001.
32. Keith RL, Miller YE, Hoshikawa Y, et al. Manipulation of pulmonary prostacyclin synthetase expression prevents murine lung cancer. Cancer Res 2002; 62: 734-740.
33. Hirsch FR, Gazdar AF, Gabrielson E, et al. Histopathologic evaluation of premalignant and early malignant bronchial lesions: an interactive program based on Internet digital images of lung cancer and for monitoring chemoprevention studies. Lung Cancer 2000; 29: 209.
34. Auerbach O, Gere B, Forman JB. Changes in bronchial epithelium in relation to smoking and cancer in the lung. N Engl J Med 1957; 256: 97-104.
35. Wistuba II, Behrens C, Milchgrub S, et al. Sequential molecular abnormalities are involved in the multistage development of squamous cell lung carcinoma. Oncogene 1999; 18: 643-650.
36. Hirsch FR, Bunn PA, Miller YE, et al. Intermediate biomarker profile for lung cancer and for monitoring chemoprevention trials. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 322.
37. Alberg AJ, Samet JM. Epidemiology of lung cancer. Chest 2003; 123: 21S-49S.
38. Peto R. Influence of dose and duration of smoking on lung cancer rates. In: Zaridge D, Peto R, editors. Tobacco: a major international health hazard. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1986: 23-33.
39. Weiss W, Boucot KR, Seidman H, et al. Risk of lung cancer according to histologic type and cigarette dosage. J Am Med Assoc 1972; 222: 799-801.
40. van Klaeveren R, de Koning HJ, Mulshine J, et al. Lung cancer screening by spiral CT. What is the optimal target population for screening trials? Lung Cancer 2002; 38: 243-252.
41. Hirsch FR, Prindiville SA, Miller YE, et al. Fluorescence versus white-light bronchoscopy for detection of preneoplastic lesions: a randomized study. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 1385-1391.
42. Hirsch FR, Prindiville SA, Byers T, et al. Sputum cytology as a marker of risk for lung cancer-preliminary results from the University of Colorado high risk cohort study. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 1201.

43. Mulshine JL. Screening for lung cancer: in pursuit of pre-metastatic disease. Nat Rev Cancer 2003; 3: 65-73.

Η χιτοζάνη ως συμπλήρωμα διατροφής


Η χιτοζάνη είναι ένα διατροφικό συμπλήρωμα.
Η χιτοζάνη είναι ένα διατροφικό συμπλήρωμα από χιτίνη, που βρίσκεται στους σκελετούς γαρίδων, καβουριών και άλλων οστρακοειδών.
Ιδιότητες χιτοζάνης
  • Επειδή η χιτοζάνη δεν πέπτεται, περνά μέσα από την εντερική οδό, χωρίς να απορροφηθεί και δεν προσθέτει θερμίδες και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της παχυσαρκίας.
  • Η χημική φύση της χιτοζάνης, της επιτρέπει να συνδέεται με ορισμένες από τις λιπαρές τροφές αφαιρώντας μέρος του λίπους από το σώμα και χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της υψηλής χοληστερόληςΗ χιτοζάνη ρίχνει  την LDL (κακή) χοληστερόλη και αυξάνει την HDL (καλή) χοληστερόλη.
  • Επίσης, η χιτοζάνη επιτρέπει την ταχεία πήξη του αίματος και έχει πάρει έγκριση στις Ηνωμένες Πολιτείες και στην Ευρώπη για χρήση σε επιδέσμους και άλλους αιμοστατικούς παράγοντες.
  • Οι πλαστικοί χειρουργοί εφαρμόζουν μερικές φορές χιτοζάνη άμεσα σε μέρη από τα οποία έχουν λάβει ιστό για να χρησιμοποιηθεί αλλού, για επανοικοδόμηση του ιστού.
  • Η χιτοζάνη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της νόσου του Crohn, για την επούλωση των συριγγίων. 
  • Επίσης, χρησιμοποιείται για τη θεραπεία των επιπλοκών της νεφρικής ανεπάρκειας σε όσους υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, στην κόπωση από αναιμία, στην  απώλεια της δύναμης και της όρεξης, και στην δυσκολία στον ύπνο (αϋπνία).
  • Χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της φλεγμονής των ούλων (περιοδοντίτιδα), και μασώντας τσίχλα που περιέχει χιτοζάνη γίνεται πρόληψη κατά της οδοντικής πλάκας και της τερηδόνας.
  • Στην φαρμακευτική βιομηχανία, η χιτοζάνη χρησιμοποιείται σε δισκία για ελεγχόμενη απελευθέρωσης φαρμάκων, για να βελτιωθεί ο τρόπος με τον οποίο ορισμένα φάρμακα διαλύονται και να συγκαλύψουν πικρές γεύσεις σε διαλύματα που λαμβάνονται από το στόμα.
  • Χρησιμοποιείται, επίσης, στη διαδικασία της αποτοξίκωσης νερού. Όταν απλώνεται πάνω στην επιφάνεια του νερού, απορροφούνται αμέσως τυχόν τοξικές ουσίες, όπως λίπη, έλαια, ή επικίνδυνα βαρέα μέταλλα. Για το λόγο αυτό, η χιτοζάνη είναι εξαιρετικά δημοφιλής σε όλο τον κόσμο σε εγκαταστάσεις καθαρισμού του νερού.
  • Βοηθά στον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης, μειώνει τα επίπεδα ουρικού οξέος στο αίμα, βοηθά στην πρόληψη της δυσκοιλιότητας, δρα ως ένα αντιόξινο, βοηθά στην πρόληψη του συνδρόμου ευερέθιστου εντέρου, ενισχύει το ασβέστιο των οστών, και προσφέρει αντικαρκινική δράση μέσω της πρόσληψης λιπών.
Πώς λειτουργεί;
Η χιτοζάνη εξάγεται από τα κελύφη από γαρίδες, αστακούς, καβούρια και οστρακοειδή. Είναι μια ουσία που θα μπορούσε να εμποδίσει την απορρόφηση του διατροφικού λίπους και της χοληστερόλης.
Οι διαλυτές διαιτητικές ίνες αυξάνουν το ιξώδες στο γαστρεντερικό αυλό και μεταβάλλουν την χολική όξινη σύνθεση, αυξάνουν την απέκκριση στερολών και μειώνουν την πέψη του λίπους στον ειλεό. 
Οι πολυγλυκοζαμίνες που περιέχει η χιτοζάνη συνδέονται με μείωση στα επίπεδα της χοληστερόλης, καθώς και αυξήσεις στην απέκκριση των ουδέτερων στεροειδών που παρατηρούνται σε πειραματόζωα. Η χιτοζάνη, σε μεγάλο βαθμό περιέχει κατιονικές ομάδες που βρίσκονται στην αλυσίδα πολυγλυκοζαμινών, έχει μία δεσμευτική ικανότητα  στα χολικά οξέα προκαλώντας παγίδευση ή αποσύνθεση των μικτών μικκυλίων στο δωδεκαδάκτυλο και τον ειλεό. Αυτή η διακοπή στην κυκλοφορία χολικών οξέων θα οδηγήσει σε μειωμένη απορρόφηση λιπιδίων  και αυξημένη απέκκριση στερολών. 
Η χιτοζάνη είναι σχετικά αδιάλυτη στο νερό, αλλά είναι διαλυτή στα αραιά διαλύματα οξέων. 
Πώς χρησιμοποιείται η χιτοσίνη για την απώλεια βάρους.
Η χιτοσίνη  είναι μία ειδική ουσία η οποία είναι σε θέση να "απορροφά" έξι έως δέκα φορές το βάρος της σε λίπος και έλαια. Στην ουσία, είναι χημικά παρόμοια με τις φυτικές ίνες, δηλαδή την κυτταρίνη. Ωστόσο, η χιτοζάνη είναι σε θέση να συνδέεται σημαντικά με μόρια λίπους και να τα μετατρέπεται το σύμπλοκο σε μία μορφή την οποία το ανθρώπινο σώμα δεν απορροφά. Εμποδίζει την απορρόφηση και αποθήκευση του λίπους, μετατρέποντάς το σε μία γέλη η οποία παγιδεύει το λίπος και απεκκρίνεται στα κόπρανα. Οι ίνες χιτοζάνης  φέρουν ένα θετικό ιοντικό φορτίο, ενώ  τα λιπίδια, τα λίπη και τα χολικά οξέα διαθέτουν όλα αρνητικά φορτία κι έτσι δημιουργείται ένας χημικός δεσμός. Επίσης, η χιτοζάνη δεσμεύει και το λίπος στον εντερικό σωλήνα και δεν εισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος.
Η καταστολή της όρεξης ενισχύεται με την προσθήκη κιτρικού οξέος, το οποίο ενισχύει την διόγκωση της  χιτοζάνης και διπλασιάσει την αποτελεσματικότητά της. Γι' αυτό, πολλά από τα προϊόντα στην αγορά σήμερα που περιέχουν χιτοζάνη έχουν και προσθήκη βιταμίνης C π.χ περιέχει 250 mg της χιτοσίνης, 240 mg ίνες γκρέιπφρουτ και 10 mg βιταμίνης C ανά κάψουλα.
Η απώλεια βάρους είναι 8% του σωματικού τους βάρους σε τέσσερις εβδομάδες. 
Δοσολογία
Ένα ή δύο κάψουλες δέκα λεπτά πριν από τα καθημερινά γεύματα βοηθούν να δεσμευτούν τα περιττά λίπη.
Χρησιμεύει, επίσης, ως πρόσληψη φυτικών ινών, που βοηθούν στην πέψη, καταπραΰνουν το βλεννογόνο του στομάχου και επιταχύνουν τη διαδικασία της αποβολής των αχώνευτων λιπών  και τοξικών ουσιών. Επίσης, απαιτείται η πρόσληψη τουλάχιστον 8 ποτηριών νερού την ημέρα για ταχύτερη πέψη. Επίσης, είναι εξαιρετικά σκόπιμο να περιλαμβάνεται και  μέτρια άσκηση. Απλές ασκήσεις αερόβιες μπορεί να βελτιώσουν σημαντικά τα αποτελέσματα και το χρόνο της απώλειας βάρους.
Παρενέργειες
Δεν υπάρχουν γνωστές παρενέργειες και φαίνεται να είναι εξαιρετικά ασφαλές. Οι αλλεργικοί στα θαλασσινά και οι έγκυες γυναίκες δεν πρέπει να παίρνουν χιτοζάνη. 
Η χιτοζάνη δεν είναι ένα φάρμακο, αλλά μια φυτική ίνα. Η χιτοζάνη είναι, επίσης, μια βιοαποικοδομήσιμη ουσία, περιβαλλοντολογικά βιοσυμβατή. Είναι μια υγιής εναλλακτική λύση στα ακριβά και επικίνδυνα φάρμακα διατροφής στην αγορά για την απώλεια βάρους.
Βιβλιογραφία
  • Mayo Clinic Οικογενειακός Οδηγός Υγείας, Εκδ. Αξιωτέλης
  • Shahidi, F. and Synowiecki, J. (1991). "Isolation and characterization of nutrients and value-added products from snow crab (Chionoecetes opilio) and shrimp (Pandalus borealis) processing discards" (PDF). Journal of Agricultural and Food Chemistry (American Chemical Society) 39 (8): 1527–1532.
  • Yuan, Zhuangdong (2007). "Study on the synthesis and catalyst oxidation properties of chitosan bound nickel(II) complexes." (PDF). Chemical Industry Times (Huagong Shikan Zazhishe) 21 (5): 22–24.
  • Kean T, Roth S, Thanou M (2005). "Trimethylated chitosans as non-viral gene delivery vectors.
  •  "Linden, J.C. and Stoner, R.J. 2007. Pre-harvest application of proprietary elicitor delays fruit senescence. A. Ramina et al. (eds.). Advances in Plant Ethylene Research: Proceedings of the 7th International Symposium on the Plant Hormone Ethylene. pp 301–302. Springer: Dordrecht, The Netherlands".
  • Baldrick P. (2009). "The safety of chitosan as a pharmaceutical excipient". Regul Toxicol Pharmacol 56 (3): 290–299.